Сериал "Теория большого взрыва" рассказывает о том, что происходит, когда в размеренную жизнь двух блестящих физиков врывается хаос в лице новой соседки. Пенни, официантка с мечтами об актёрской карьере, переезжает в квартиру напротив и с ходу сталкивается с миром, где главные ценности — это квантовая механика и правильное расположение дивана. Леонард, более мягкий из учёных дуэта, почти сразу понимает, что эта девушка — самая сложная задача из всех, что ему встречались.
Его сосед Шелдон — человек, чей мозг работает по законам, непонятным обычным людям. Он гений, способный запомнить всё, кроме простых правил общения. Его мир — это расписания, своя любимая spot на диване и полное отсутствие понимания, зачем людям нужны объятия или сарказм. Вместе с ними позже появляются их друзья: Говард, который пытается казаться ловеласом, не выезжая из маминого дома, и молчаливый Радж, неспособный вымолвить слово при виде женщины.
Вся эта компания, живущая комиксами, научными шутками и походами в комикшоп, вдруг обнаруживает, что за пределами их вселенной есть что-то ещё. И этот сериал как раз о том, как эти два разных мира — точных наук и житейских эмоций — начинают потихоньку притягиваться друг к другу, создавая свою собственную, очень смешную "Теорию большого взрыва".